Phasentrennung und Krebs: Wie gestörte Prozesse Darmkrebs fördern

Im menschlichen Körper spielt Phasentrennung eine wichtige Rolle bei vielen Prozessen.

Hierzu müssen wir kurz schauen, was das eigentlich ist:

Die Phasentrennung ist ein Prozess in der Biologie und Chemie, bei dem sich unterschiedliche Bestandteile einer Lösung in separate Phasen aufteilen. Im Kontext des menschlichen Körpers und der Zellbiologie bezieht sich die Phasentrennung auf die Art und Weise, wie bestimmte Moleküle oder Proteine sich innerhalb der Zelle in verschiedenen Bereichen oder „Kompartimenten“ konzentrieren, ohne durch eine Membran getrennt zu sein.

Phasentrennung tritt auf, wenn sich bestimmte Proteine und Moleküle in der Zelle zu kleinen, dichten Bereichen oder „Tröpfchen“ zusammenlagern. Diese Tröpfchen sind von ihrer Umgebung chemisch oder physikalisch unterschiedlich, obwohl sie nicht durch eine Membran voneinander getrennt sind. Hört sich blöd an, ist aber ziemlich einfach: Diese Tröpfchen verhalten sich wie flüssige Tröpfchen in einer anderen Flüssigkeit und können schnell und dynamisch aufgelöst und neu gebildet werden.

Bedeutung im Körper: Die Phasentrennung hilft dabei, die Zellprozesse effizient zu organisieren, indem sie Reaktionen in bestimmten Bereichen der Zelle lokalisiert. Sie ermöglicht es der Zelle, auf Veränderungen in der Umgebung schnell zu reagieren, indem sie Moleküle und Proteine schnell zusammenbringt oder trennt.

Und jetzt kommen die (möglichen) Probleme:

Dieser Prozess der Phasentrennung braucht ausreichend ATP (=Energie!), um die Kompartimentierung und den Abbau von Organellen ohne Membran zu ermöglichen [1-5].

Krebs ist (auch) eine Krankheit, die durch gestörte Phasentrennung gefördert wird [2]. Eine neue Studie hat herausgefunden, dass eine Störung der Phasentrennung im Dickdarm die Hauptursache für Darmkrebs ist:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38811444/ [6].

Aber wie genau passiert das?

Die Forscher haben Folgendes herausgefunden:

Im Abstract der Studie lesen wir:

Generell verkürzte 3′-UTR aufgrund alternativer Polyadenylierung (APA) wird häufig bei Krebs beobachtet, aber ihre Regulationsmechanismen für Krebs sind nicht gut charakterisiert. Hier, mit Profilierung von APA in Darmkrebs-Gewebe und Poly (A) Signal Bearbeitung, wir zunächst identifiziert, dass die verkürzte 3′ UTR von CTNNIBP1 in Darmkrebs fördert die Zellproliferation und Migration. Wir fanden heraus, dass die Flüssig-Flüssig-Phasen-Trennung (LLPS) von PABPN1 reduziert ist, wenn auch mit höherer Expression bei Krebs, und die Reduzierung der LLPS führt zu der verkürzten 3′-UTR von CTNNBIP1 und fördert die Zellproliferation und Migration. Der Spleißfaktor SNRPD2, der bei Darmkrebs hochreguliert ist, kann mit der Glutamat-Prolin-Domäne (EP) von PABPN1 interagieren und dann die LLPS von PABPN1 unterbrechen, was die Unterdrückungswirkung von PABPN1 auf die proximalen Poly(A)-Stellen abschwächt. Unsere Ergebnisse zeigen erstmals einen neuen Mechanismus zur Regulierung von APA durch Unterbrechung von LLPS von PABPN1, was darauf hindeutet, dass die Regulierung von APA durch Störung von LLPS des 3′-Endverarbeitungsfaktors das Potenzial für einen neuen Weg zur Behandlung von Krebs haben kann.

Ja, ich musste das auch zwei Mal lesen…

Jetzt wird es aber spannend:

Es wird „vermutet“, dass hochdosiertes Melatonin die Phasentrennung von PABPN1 normalisieren könnte, sodass es seine krebshemmenden Eigenschaften zurückgewinnt. Melatonin unterstützt das Haarwachstum durch Förderung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, welcher ebenfalls Phasentrennung durchläuft. Daher könnte die Regulierung der Phasentrennung durch Melatonin die Verkürzung der 3′ UTR von β-Catenin verhindern.

Das alles ist gar nicht so neu. Denn in der Naturheilkunde wissen wir längst, dass Schlaf eines der wichtigsten Regenerationsmittel ist – wenn nicht sogar DAS Wichtigste. Ausführlich dazu habe ich in folgenden Beiträgen geschrieben:

• Das „Schlafhormon“ Melatonin: Wunderhormon ewiger Jugend? (naturheilt.com)
• Die Bedeutung des Schlafhormons Melatonin für Ihren Schlaf (besser-gesund-schlafen.com)
• Melatonin messen: So wird das Schlafhormon richtig bestimmt (yamedo.de)

Quellen:

[1] Loh, D.; Reiter, R. J. Melatonin: Regulation of Biomolecular Condensates in Neurodegenerative Disorders. Antioxidants (Basel) 2021, 10 (9). https://doi.org/10.3390/antiox10091483.
[2] Loh, D.; Reiter, R.J. Melatonin: Regulation of Prion Protein Phase Separation in Cancer Multidrug Resistance. Molecules 2022, 27, 705. https://doi.org/10.3390/molecules27030705
[3] Loh, D.; Reiter, R. J. Melatonin: Regulation of Viral Phase Separation and Epitranscriptomics in Post-Acute Sequelae of COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23 (15), 8122. https://doi.org/10.3390/ijms23158122.
[4] Loh, D.; Reiter, R.J. Light, Water, and Melatonin: The Synergistic Regulation of Phase Separation in Dementia. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 5835. https://doi.org/10.3390/ijms24065835
[5] Doris Loh, Russel J. Reiter. (2024). [Review Article] Melatonin, ATP, and Cataracts: The Two Faces of Crystallin Phase Separation. Qeios. doi:10.32388/D09YND.
[6] Hu Z, Li M, Chen Y, et al. Disruption of PABPN1 phase separation by SNRPD2 drives colorectal cancer cell proliferation and migration through promoting alternative polyadenylation of CTNNBIP1. Sci China Life Sci. 2024;67(6):1212-1225.
[7] Mayr, Christine, and David P. Bartel. „Widespread shortening of 3′ UTRs by alternative cleavage and polyadenylation activates oncogenes in cancer cells.“ Cell 138.4 (2009): 673-684.
[8] Li, Li, et al. „3′ UTR shortening identifies high-risk cancers with targeted dysregulation of the ceRNA network.“ Scientific reports 4.1 (2014): 5406.
[9] Lembo, Antonio, Ferdinando Di Cunto, and Paolo Provero. „Shortening of 3′ UTRs correlates with poor prognosis in breast and lung cancer.“ PloS one 7.2 (2012): e31129.
[10] Wang, Qing-hua, et al. „PABPN1 functions as a predictive biomarker in colorectal carcinoma.“ Molecular Biology Reports 51.1 (2024): 40.
[11] Sáez-Martínez, Prudencio, et al. „Dysregulation of RNA-Exosome machinery is directly linked to major cancer hallmarks in prostate cancer: Oncogenic role of PABPN1.“ Cancer Letters 584 (2024): 216604.
[12] Chen, Liang, et al. „PABPN1 regulates mRNA alternative polyadenylation to inhibit bladder cancer progression.“ Cell & Bioscience 13.1 (2023): 45.
[13] Wang, Lei, et al. „Dissecting the heterogeneity of the alternative polyadenylation profiles in triple-negative breast cancers.“ Theranostics 10.23 (2020): 10531.